Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Weill Cornell Tıp Koleji'nden araştırmacılar yeni bir çalışmada, haberci RNA'nın (mRNA) hücrelere karşı antiviral savunma için kritik kimyasal belirteçler içerdiğini buldular. Bu bulgu, bu kimyasal modifikasyonların amacı hakkındaki 50 yıllık gizemi ortaya çıkarıyor ve yanlış yönlendirilmiş mRNA modifikasyonlarının bazı otoimmün ve enflamatuar hastalıkların altında yatabileceğini öne sürüyor. Sonuçlar, 1 Şubat 2023'te Nature dergisinde "mRNA yaşlanması, memeli mRNA'sında Cap2 metilomunu şekillendirir" başlığıyla çevrimiçi olarak yayınlandı.
Spesifik olarak, bir mRNA molekülü - -metilasyonu- - - üzerinde belirli bir bölgede ortak bir kimyasal modifikasyonun varlığının, mRNA'ya ek koruma sağladığını ve onu antiviral bağışıklık mekanizmalarının bozulmasına karşı koruduğunu bulmuşlardır.
Makalenin ilgili yazarı ve Weill Cornell Tıp Koleji'nde Farmakoloji profesörü olan Dr. Samie Jaffrey, "1970'lerden beri metil modifikasyonlarının bir dereceye kadar mRNA'nın normal işleyişinin temelini oluşturduğunu biliyoruz. Bu çok sevindirici, bu nedenle , nihayet tam rolü hakkında böyle bir bilgiye sahip olmak."
mRNA, talimatları çekirdekteki DNA'dan dışarıya, proteinlere çevrilecekleri hücrenin ana kısmına ileten aktif genler tarafından kopyalanır.
Jaffrey laboratuvarı, hücrelerin mRNA'yı düzenlemek, örneğin proteinlere translasyonlarını desteklemek veya engellemek için kullandıkları mekanizmaları inceledi. Bu düzenleyici mekanizmalardan biri, mRNA'ya kimyasal modifikasyonların eklenmesidir. Bu kimyasal modifikasyonlar genellikle metil modifikasyonları içerir. Önceki araştırma çalışmalarında Jaffrey ekibi, hücrelerde mRNA stabilitesini kontrol eden bu metil modifikasyonlarından biri olan metil-adenozin (m6A) - -'yi saptamak için yöntemler geliştirdi. m6A'daki değişiklik farklı kanser türlerine yol açabilir.
Bununla birlikte, mRNA genellikle Cap 2 adı verilen başka bir kimyasal modifikasyon içerir. Yeni çalışmada, makalenin ilk yazarı ve Jaffrey laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlisi olan Jaffrey ve Vladimir Despic, işlevi bir sır olarak kalan kimyasal modifikasyonu inceledi.
MRNA, tıpkı onları transkripsiyon yoluyla üreten DNA gibi, nükleotit adı verilen bir dizi bazdan oluşur. Bir mRNA yapıldığında, ilk nükleotidi küçük bir organik molekül tarafından "kaplanır (kaplama olarak da bilinir)". İlk nükleotit ayrıca metil grubu adı verilen bir grubun eklenmesiyle de değiştirilir.
Birinci nükleotitte bu tür bir metilasyon mevcut olduğunda, mRNA'nın, hücre zarında bir viral RNA'ya benzeyen herhangi bir şeyi izleyen bağışıklık mekanizmalarından mRNA'yı korumaya yardımcı olduğu bilinen standart "Cap 1" başlığına sahip olduğu bilinmektedir.
Şaşırtıcı bir şekilde, bazı mRNA'lar ikinci nükleotidlerinde ek metilasyon kazanır. Bu ek "Cap 2" metilasyonunun neden meydana geldiği ve neden diğerleri yerine bazı mRNA'larda göründüğü sorusuna cevap vermek neredeyse imkansızdır - çünkü biyologların hangi mRNA'da Cap 1 yerine Cap 2'ye sahip olduğunu saptamak için iyi bir yolu yoktur. .
Jaffrey ve Despic araştırmalarına böyle bir yöntem- -CLAM-Cap-seq adını verdikleri- - - - - geliştirerek başladılar. Bu yaklaşımla, Cap 2 metilasyonunun herhangi bir mRNA'da ancak nispeten yavaş bir hızda meydana gelebileceğini, bu nedenle yalnızca sitoplazmada uzun süredir mevcut olan mRNA'larda bulunma eğiliminde olduğunu buldular.
Sonuç olarak, Cap 1'in mRNA'nın hücresel antiviral mekanizmaları tetikleme yeteneğini büyük ölçüde azaltırken, Cap 2'nin çok önemli ek koruma sağladığına dair kanıtlar buldular. Hücresel mRNA'nın sadece Cap 1 tipi olduğunda, bu hücresel mRNA'nın virüs olmasa bile hücrelerde enflamatuar antiviral mekanizmaları aktive ettiğini gözlemlediler.
Ancak, bu yazarlar çok fazla Cap 2'nin de kötü olduğunu buldular. Tasarladıkları hücreler hızla Cap 2'yi mRNA'ya dahil ettiğinde, istilacı virüslerin mRNA'sının Cap 2'yi edinmeye başladığını, onları bağışıklık saldırısından koruduğunu ve bu virüslerin kontrolsüz büyümesine izin verdiğini keşfettiler. Jaffrey Said, "Cap 2 metilasyonunun, hızla çoğalan viral RNA'nın bağışıklık sistemi tarafından keşfedilmesini eninde sonunda gizleme şansını azaltmak için çok hızlı değil, çok yavaş gerçekleştiğini düşünüyoruz."
Bu bulgular, uzun süredir devam eden Cap 2 bilmecesini çözmenin yanı sıra, translasyonel araştırma için yeni yönler açıyor. ve romatoid artrit ve bu işlev bozukluğunun düzeltilmesi bu hastalıklar için yeni bir tedavi olabilir.
Başka bir olasılık, diyor, daha iyi bir tedavi olmaksızın viral enfeksiyonların yokluğunda Cap 2'yi inhibe ederek antiviral bağışıklığı artırmaktır.
Jaffrey Said, "MRNA bazlı terapötik ilaçların (aşılar dahil) hücrelerde enflamatuar etkilerini azaltarak Cap 2 modifikasyonunu kullanma olasılığını da araştırıyoruz.
