Bir alan, bir biyolojik makromolekülde (esas olarak protein olarak adlandırılır) belirli bir yapıya ve bağımsız fonksiyona sahip bir bölgedir (modül).
Bromodomainler (BD), histon kuyruğunun (birlikte DNA ile bir nükleozom yapısı oluşturan ana protein bileşeni) asetilasyonunu tanıyan yaklaşık 110 amino asit kalıntısından oluşan protein alanlardır. Özellikle ona bağlanan bir kalıntı. Histonların asetilasyonu, gen transkripsiyonunu ve ekspresyonunu aktive etmek için bir ön koşuldur. Bu nedenle, bromodomain proteinleri transkripsiyonu kontrol edebilir ve "Reader" rolünde epigenetikte önemli bir rol oynayabilir.
Bromodomain (BD), Drosophila Brahma / brm genindeki ilk keşfi için adlandırıldı ve kimyasal element brom ile ilişkili değildi. BD, tüm ökaryotlarda bulunan korunmuş bir protein dizisidir. İnsan proteomunda 46 protein arasında dağılmış toplam 61 BD bulunur.
BD, iyi küçük molekül bağlama potansiyeline ve deneysel çalışabilirliğe sahiptir ve BD proteininin işlev bozukluğunun çeşitli kanserler, enflamatuar hastalıklar, viral enfeksiyonlar ve benzerleri ile ilişkili olduğuna dair çok sayıda kanıt vardır. Yurtiçinde ve yurtdışında, iyi ilaç özellikleri olan (hücre geçirgenliği gibi) küçük moleküllü BD inhibitörlerinin (BDi) keşfinde büyük başarı elde edilmiştir. Bu küçük moleküller BD'nin hücresel hedeflere bağlanmasını engeller. Erken BDi keşfi hücre temelli fenotipik taramaya dayanıyordu ve şu anda daha çok fragmana dayalı ligand keşif yöntemlerine odaklanmıştı.
Kimyasal ve yapısal açıdan BDi ilaçları çekicidir. En az 24 BDi kanser, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve koroner arter hastalığı gibi endikasyonlar için klinik çalışmalara girmiştir ve bu alan da son on yılda ortaya çıkmıştır. Çoğu ilaç yurtiçinde sadece erken klinik aşamaya ulaşır. Piyasada böyle bir ilaç yok. Yerli yenilikçi ilaç geliştirme şirketleri için brom bölgesi (BD), yenilikçi ilaç dağıtımı için ideal bir hedeftir.
BET, BD'de bromodomain ve terminal extradomain olarak adlandırılan çok önemli bir sınıftır. N terminalinde iki korunmuş bromodomain (BDI ve BDII) ve C terminalinde bir ET (ekstraterminal) etki alanı ile karakterizedir. Aile, BRD2, BRD3, BRD4 ve BRDT olmak üzere dört üyeden oluşmaktadır. Hücre araştırmasının ilk aşamalarında, BET inhibitörleri (BETi) derin biyolojik etkiler göstermiştir.
BETi'nin klinik öncesi aktivitesi ve anahtar kanser transkripsiyonel düzenleyici ağlara bağlantıları göz önüne alındığında, kanser endikasyonlarını hedef alan bir dizi klinik çalışma yapılmıştır. MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, vs. gibi devler yerleşime başladı. Aşağıdaki tabloya bakın.
Klinik aşamadaki BETi, asetillenmiş lizin taklididir ve yapıdaki heterosiklik iskelet, BD'nin cebini işgal eder. Birçok ilaç adayı MK-8628 veya OTX-015 (Merck ve Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) ve RO6870810 (Roche) dahil azaindol / diazepin benzeri yapılar içerirken, diğer bileşikler daha fazladır. farklı yapı. Yeni nesil BETi, BDI veya BDII'yi seçerek hedefler ve daha iyi tolere edilir.
BDII bromodmain, BET ailesi üyeleri arasında yüksek oranda korunmuştur (>% 70 homoloji). Temsili bir seçici BETi, seçiciliğe sahip ikinci nesil bir BDII inhibitörü olan Abbott'un ABBV-744'üdür. Biyoyararlanımı ve toleransı iyileştirilmiş birinci nesil BETi ile karşılaştırıldığında, şu anda katı tümörlerin ve kan kanserinin Faz I çalışmalarında bulunmaktadır. Klinik öncesi çalışmalar, ABBV-744'ün MTD'nin altındaki dozlarda etkili olduğunu, seçici olmayan BETi'nin MTD'ye yakın dozlarda etkili olduğunu göstermiştir.
BPI-23314, bu yılın başlarında malign hematolojik tümörlerin (AML, NHL ve MM) klinik çalışmaları için onaylanmış güçlü, oldukça seçici bir küçük moleküldür.
Nüks veya refrakter lenfoma için CPI-0610 ile faz I klinikte (n = 64), en yaygın TEAE'ler trombositopeni, yorgunluk, bulantı, iştahsızlık ve anemi idi. Bununla birlikte, trombositopeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif etkisi yoktur. Beş hastada OR, 2 CR ve 3 PR dahil olmak üzere, 5 hastada uzamış SD (> 6 ay) vardı, bu da CPI-0610'un ileri lenfomada iyi tolere edildiğini ve klinik olarak aktif olduğunu gösterdi.
BETi, farelerde sitokinlerin makrofaj üretimini ve ters septik şoku engelleyebilir. Daha ileri çalışmalar, çeşitli BETis'in yoğun antienflamatuar aktivitesini bildirmiştir. İnflamatuar hastalıklara ek olarak, BETi ayrıca kardiyomiyosit transkripsiyonel süreçlerini düzenleyerek kalp yetmezliği farelerinde kardiyak hasarı tersine çevirir ve bu nedenle enflamatuar hastalıklarda yaygın kullanım potansiyeline sahiptir.
Apabetalone (RVX-208 / RVX-000222 olarak da bilinir) Resverlogix, Kanada tarafından geliştirilmiştir. Hai Purui, 2017 yılında Resverlogix'e olan yatırımını yaklaşık 460 milyon RMB artırdı ve Çin, Hong Kong, Makao ve Tayvan'daki patentli ürünü RVX-208 için münhasır pazar lisansı haklarına sahip oldu.
İlaç şu anda kardiyovasküler hastalık için yüksek risk altında olan tip 2 diyabetli hastalarda Faz III klinik deneylere tabi tutulmaktadır ve birincil son nokta majör kardiyovasküler advers olaylarda bir azalmadır.
Faz II'de RVX-208, adezyon molekülleri, sitokinler ve metaloproteinazlar dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalığı olan hastaların plazmasındaki çeşitli vasküler enflamatuar mediatörlerin bolluğunu azaltır, böylece potansiyel olarak kardiyovasküler hastalık riskini azaltır.
Klinik öncesi ve erken klinik çalışmalar, RVX-208'in apolipoprotein ve HDL seviyeleri, glikoz metabolizması, kolesterol nakli, vasküler inflamasyon, pıhtılaşma ve kompleman kaskadları üzerinde yararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Diğer BETi'ler de aynı farmakolojik etkilere sahip olsa da, RVX-208 etkisinin çeşitliliği diğer BETi'lerde gözlenmemiştir. Buna karşılık, RVX-208 diğer BETi hedefli anahtar kanser transkripsiyon ağları üzerinde en az etkiye sahiptir.
Hastalıkla yakın bağlantı göz önüne alındığında, en umut verici BETBD olmayan hedefler transkripsiyonel koaktivatörler CREBBP ve EP300'dür. CREBBP ve EP300'ün kanser ve diğer hastalıklarla ilişkisi, fare genetiği ve insan tümör sekanslama deneyleri ile gösterilmiştir.
CREBBP ve EP300'ün bromodomainlerinin seçici inhibisyonu sınırlı transkripsiyon ve anti-proliferatif etkiler üretir. CETBBP ve EP300BDi'nin BETi'ye göre bu daha düşük aktivitesi aslında klinik gelişim için faydalı olabilir, bu da artan toleransa ve kesin hasta tanımlamasına katkıda bulunabilir. Grup erken klinik uygulamalarda etkinliğe elverişlidir. CellCentric, CCS1477'nin metastatik prostat kanseri ve diğer katı tümörlerde rolünü incelemek için Faz I / IIa klinik çalışmalarını başlattı ve CREBBPEP300'ü klinik olarak erişilebilir ikinci BD hedefi haline getirdi. CCS1477'nin CREBBP ve EP300 için seçiciliği BRD4'ün 170 katıdır.
Literatürde bazı kinaz inhibitörlerinin de bir BD alanına sahip olduğu bildirilmiştir.
LY294002, BET proteininin (IC50 1-2μM) BRD2, BRD3 ve BRD4 alanlarını inhibe ederken seçici ve geri dönüşümlü bir PI3K inhibitörüdür (IC50 500nM ~ 973nM).
LY294002'nin ön ilacı SF1126, Faz I klinik çalışmalarında kullanıldı ve farmakolojik deneyler, fosfo-S6 kinazı ve tümörleri azalttığını gösterdi. Klinik çalışmalar, çeşitli katı tümörlerde tek bir SF1126 dozunun kullanımını araştırmaktadır. Ek olarak, çok-kinaz inhibitörü sorafenib, planlı faz II klinik araştırmayı destekleyen, klinik öncesi bir hepatoselüler karsinom modelinde SF1126 ile kombinasyon halinde etkilidir.
