Daiichi Sankyo'nun EZHARMIA'sı (Valemetostat, valmetostat) (DS-3201, DS-3201b) kısa süre önce Japonya'da refrakter lösemi ve lenf kanseri tedavisi için onaylandı ve bu ilacı alan ilk EZH1/2 inhibitörü oldu. düzenleyici onay.
EZH1 / 2'nin birinci sınıf bir ikili inhibitörü olan Valmetostat, hem T hücreli hem de B hücreli lenfomalarda aktivite göstermiştir ve büyük çoğunluğu sadece birini veya diğerini tedavi ettiğinden, onu lenfoma ilaçları arasında öne çıkarmaktadır. Klinik deneyler, valmetostatın, tedaviden sonra kanser belirtisi olmayan yüzde 20'si de dahil olmak üzere hastaların yüzde 48'inde tümörleri küçülttüğünü gösterdi.
Çin'de, aynı hedefi hedefleyen yerli bir ilaç olan HH2835, hem Çin'de hem de Amerika Birleşik Devletleri'nde klinik denemelerden geçmektedir. Bu ilaç, Haihe Biology ve Çin Bilimler Akademisi, Şanghay Materia Medica Enstitüsü tarafından ortaklaşa geliştirilen yeni, oldukça etkili ve spesifik bir EZH1 / 2'nin ikili inhibitörüdür. Şu anda, Çin'de klinik araştırmalar için uygulanan tek EZH inhibitörüdür. Her ikisi de histon metiltransferaz olan EZH1 ve EZH2, başlıca epigenetik düzenleyicilerdir. Epigenetik ilaçlar tanıdık gelmeyebilir, ancak bunlar 50 yıldan uzun süredir araştırılmaktadır.
epigenetik nedir?
Epigenetik, genetiğe karşılık gelen bir kavramdır. Epigenetik, "genlerin ekspresyonunu belirleyen ve genom dizisini değiştirmeden stabil bir şekilde kalıtılabilen düzenleyici kod" olarak tanımlanır. Kromatin yoğunlaşması, gevşemiş yapıların oluşumu ve açık ve kapalı durumlar arasındaki geçiş, DNA dizisinin ötesinde bir düzenleyici mekanizma, yani epigenetik düzenleme sağlar.
Tümör hücreleri, onkogen ekspresyon programlarını aktive etmek için genellikle epigenetik düzenleyici mekanizmalar kullanır. Genetik değişikliklerin aksine, epigenetik değişiklikler tersine çevrilebilir ve DNA dizimizi değiştirmezler, ancak vücudumuzun DNA dizilerini okuma şeklini değiştirebilirler. Kromatin, tanımlanan ilk kanser terapötik hedeflerinden biridir. 1970'lerin başlarında, bilim adamları, DNA metilasyonu ile bağlantılı olarak kromatini değiştiren farklılaşma ilaçları tasarlamaya başladılar.
Çin bitkisel ilaçları, yiyecek ve içecekleri de dahil olmak üzere farklı kaynaklardan elde edilen bileşikler, hastalık patogenezi sırasında epigenom ve gen ekspresyonunu etkileyen mekanizmalar aracılığıyla yararlı sağlık etkileri gösterirken. Kimyasallar, epigenetik "okuyucuları", "yazarları" ve "silgileri" hedef alarak, kanser hücrelerinde ve kanser öncesi evrelerde anormal epigenomik imzaları tersine çevirebilir. Bu nedenle, bu tür ilaçlar, önleyici veya terapötik/terapötik stratejiler yoluyla kanseri önleme yolları sağlar. Önceki çalışmaların çoğu, epigenetik okuyuculara (örneğin histon metiltransferazlar) daha az dikkat edilerek yazarlara (örneğin histon asetiltransferazlar) ve silicilere (örneğin histon deasetilazlar) odaklanmıştır.
Harvard bilim adamı Jun Qi tarafından sentezlenen ünlü gen "anahtar molekülü" JQ1'in, BET ailesi üyesi BRD4'ü seçici olarak hedef alan bir epigenetik "okuyucu" inhibitörü olarak geliştirildiği 2012 yılına kadar değildi. JQ1'i tek bir ajan olarak veya standart bakım tedavisi ile kombinasyon halinde kullanan klinik deneyler, antitümör etkinliğini göstermiştir, ancak toksisite veya ilaç direnci ile ilgili endişeler, epigenetik ile ilgili hedefleri hedefleyen yeni nesil ilaçların daha da geliştirilmesini gerektirir.
Epigenetik ilaç geliştirme stratejileri
Jun Qi kısa süre önce Journal of Medicinal Chemistry'nin "Epigenetics 2022" özel sayısında, kovalent olmayan inhibitörler de dahil olmak üzere son beş yılda histon metiltransferazları (HMT'ler) hedefleyen epigenetik okuyucular için çeşitli ilaç tasarım stratejilerini tartışan bir inceleme yayınladı. kovalent inhibitörler, PROTAC inhibitörleri vb. Histon metiltransferazların (HMT'ler) anormal ekspresyonu, kanserle ilişkili genomik proteinlerin anormal metilasyonuna yol açarak tümör oluşumunu teşvik edebilir. Histon metiltransferazlar, kemoterapötik direnç ve bağışıklık uyarımı ile ilişkilidir, bu enzimleri potansiyel terapötik hedefler haline getirir ve bu proteinlerin küçük molekül hedeflemesi, kanser tedavisinde yeni ilaçların geliştirilmesi için yollar sağlar.
Histon metiltransferazlar (HMT'ler) iki gruba ayrılır: lisin metiltransferazlar (KMT'ler) ve arginin metiltransferazlar (PRMT'ler). KMT'lerin düzensizliği, kanser, akıl sağlığı bozuklukları ve gelişimsel bozukluklar dahil olmak üzere birçok hastalığın nedenleriyle ilişkilendirilmiştir. KMT'ler, küme içeren alanlara ve SET olmayan alanlara bölünebilir. SET alanı, SUV39, SET1, SET2, EZH (EZH1 ve EZH2 pazarlanmıştır), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) ve diğer aileleri içeren metiltransferazların enzimatik aktivitesinden sorumlu olan histon metiltransferazların önemli bir alanıdır. Bununla birlikte, DOT1L proteini gibi SET alanı olmayan birkaç protein vardır. DOT1L, histon H3K79 pozisyonunu hedeflediği bilinen bir histon metiltransferazdır. Son on yılda, histon metilasyonu ve epigenetik düzenlemede yer alan KMT'yi hedefleyen ilaçların geliştirilmesinde önemli ilerleme kaydedilmiştir. Bu inhibitörlerin ilki tazemetostat, 2020 yılında epitelioid sarkom ve foliküler lenfoma tedavisi için onaylanmıştır ve şu anda Çin'de faz 3 klinik deneylerindedir.
Şu anda, memelilerde dokuz PRMT türü tanımlanmıştır. Katalitik aktivitelerine göre üç kategoriye ayrılabilirler: argininin monometilasyonu (MMA), asimetrik metilasyonu (ADMA) veya argininin simetrik dimetilasyonu (SDMA). Tip I PRMT'ler (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 ve PRMT8), mono veya asimetrik dimetillenmiş arginin (ADMA) üretir, Tip II PRMT'ler (PRMT5 ve PRMT9), mono veya simetrik olarak dimetillenmiş arginin (SDMA) üretir. Ancak Ⅲ PRMT7 yazın, yalnızca MMA üretir. PRMT ailesi üyelerinin çeşitli kanser türlerinde artan önemi nedeniyle, yeni ilaçların boru hattı, PRMT ailesi üyelerini hedef alan bir dizi seçici inhibitöre sahiptir. PRMT4, PRMT5 ve PRMT7, bu proteinlerin aşırı ekspresyonunun ve düzensizliğinin bir dizi katı ve kan kanserinde tümör oluşumunu teşvik ettiği rapor edildiğinden, giderek daha umut verici terapötik hedefler haline gelmiştir. Bu enzimler sadece monoterapi için hedefler olarak değil, aynı zamanda ilaç direncinin üstesinden gelmek ve bağışıklık tepkilerini artırmak için kombinasyon stratejilerinde de kullanılabilir.
EZH2, DOT1L ve birden fazla PRMT ailesi üyesini hedef alan çoklu inhibitörler başarıyla geliştirildi veya klinik deneylerde. Örneğin, Epizyme'in DOT1L inhibitörü pinometostat (EPZ-5676) klinik deneylere girdi ancak klinik aktivitesi yüksek değildi. G9A inhibitörü EZM8266, PRMT5 inhibitörü vb.
Nükleozid olmayan DOT1L inhibitörü DC_L11, Çin'deki Şanghay Bilim ve Teknoloji Üniversitesi tarafından da rapor edilmiştir. İnhibitör eksikliğinin üstesinden gelmek için, yakın zamanda HMT'yi hedefleyen bir dizi PROTAC inhibitörü rapor edilmiştir: Örneğin, CRBN bağlayıcı talidomidin EZH2 inhibitörleri GSK126 ve EPZ6438 ile birleştirilmesiyle bir dizi EZH2-spesifik ProTAC geliştirilmiştir ( SAM yapısını taklit eden Tazemetostat). Gsk126-tabanlı depresörler, EED ve SUZ12'yi EZH2 inhibitörlerinden daha fazla parçalama yeteneğine sahipti ve ek olarak, EZH2'nin tamamen bozulmasının, mevcut EZH2 inhibitörleri tarafından elde edilmeyen bir başarı olan azaltılmış metilasyon dahil olmak üzere onkojenik fonksiyonunu ortadan kaldırdığı gösterildi.
çözüm
HMT'yi hedefleyen küçük moleküllü inhibitörler ve depresanlar, kanser tedavisi için büyük potansiyel göstermiştir. Bu, klinik deneylerin geliştirme aşamasına giren inhibitörlerin sayısı, kemobiyolojik yaklaşımlarda devam eden ilerlemeler ve HMT'nin hastalıktaki rolüne artan bilimsel ilgi ile kanıtlanmıştır. ilaç yanıtının durumları ve aracılarının, bu bileşiklerin daha da geliştirilmesi ve iyileştirilmesine yol açacağı.
Aynı zamanda, yüksek verimli bileşik tarama platformlarındaki gelişmeler ve artan kullanılabilirlik, halihazırda mevcut olan potansiyel HMT seçici inhibitörlerinin aralığını büyük ölçüde genişletmiştir. Ek olarak, kristal yapıların kullanımı ve moleküler yerleştirme dahil olmak üzere hesaplamalı kimya yöntemleri, ilaç keşfi için daha fazla araç sağlamıştır.
HMT hedefli bileşik gelişimindeki heyecan verici ilerlemeye rağmen, epigenetik modifikasyon probları, bir bütün olarak, kinaz inhibitörleri ve geleneksel kemoterapi ile karşılaştırıldığında, bileşik etkinliği için gereken süre açısından hala yetersiz kalmaktadır. Öte yandan, epigenetik tedavide ilerleme hala esas olarak hematolojik tümörlere odaklanmaktadır ve katı tümörler için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Epigenetiğin doğuşu yaklaşık 50 yıl oldu ve ilgili araştırmalar giderek derinleşiyor. Bilgideki bazı boşluklar doldurulsa da, daha fazla soru ortaya çıkıyor. Diğer bir zorluk, çoğu epigenetik değişikliğin, tedavi edilmesi zor olan fonksiyon kaybı mutasyonları olmasıdır. Epigenetik ilaçlar, klasik kemoterapi, hedefe yönelik ilaçlar, diğer epigenetik ilaçlar ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyon halinde tek başlarına yaptıklarından daha iyi çalışabilir.
Sonuç olarak, epigenetik olarak ilişkili proteinler, önemli bir terapötik hedef sınıfını temsil eder. Çok sayıda potansiyel hedef göz önüne alındığında, ideal etkinliği elde etmek için ilaç geliştirme için potansiyel ilaç hedeflerini sistematik olarak keşfetmek ve doğrulamak gerekir.
