PIM kinazları (Moloney lösemi virüsünün proviral entegrasyon bölgesi), hücre gelişimi, immün düzenleme ve tümör oluşumunda rolleri olan bir serin / treonin protein kinaz ailesidir. Orijinal Pim-1 ile ilgili ilk çalışmalar, Pim-1 ailesinin lenfomadaki onkojenik rolünün keşfedilmesine yol açtı.
Pim-2, Pim-1 ile yalnızca yüzde 55 amino asit özdeşliğine sahip olsa da, çok benzer bir kinaz alanına sahip olduğu için Pim-1 için bir telafi proteini olduğu düşünülmektedir. Bu ailenin üçüncü bir üyesi olan pim-3'in, histon fosforilasyonunu ve otofosforilasyonunu katalize ettiği bulundu. Üç Pim proteininin tümü, serin ve treonin amino asitleri fosforile edebilir ve benzer hücresel yolları aktive edebilir. Bu, araştırmacıları tek bir Pim kinazın telafi edici olduğuna ve bu nedenle bir Pim kinazın kaybının başka bir Pim kinazın ifadesi ile azaltılabileceğine inanmaya yöneltmiştir.
Kansas Üniversitesi Tıp Merkezi'nden araştırmacılar yakın zamanda Molecular Cancer dergisinde hematolojik tümörlerde Pim kinazın hedeflenmesinin moleküler ve klinik ilerlemesini özetleyen "Hematolojik kanserlerde Pim kinazları hedefleme: moleküler ve klinik inceleme" başlıklı bir inceleme yayınladılar.
Onlarca yıllık araştırma, Pim kinazın lenfoproliferatif bozukluklardaki katı rolünü kabul etmiştir. JAK / STAT ve tirozin kinaz reseptörü sinyallemesini takiben, Pim kinaz sıklıkla hücre proliferasyonunu, sağkalımı, metabolizmayı, hücre taşınmasını ve sinyallemeyi düzenleyerek yukarı regüle edilir.
Pim kinazın hedeflenmesi ilginç bir yaklaşımdır çünkü Pim kinazın devre dışı bırakılması in vivo olarak öldürücü olmayan bir fenotipe neden olur, bu da Pim'in klinik inhibisyonunun daha az yan etkiye sahip olabileceğini düşündürür. Ayrıca, ATP bağlama bölgeleri, Pim izoformlarının birini veya tümünü hedefleyen küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi için yararlanılabilecek benzersiz özellikler sağlar.
Bu gözden geçirme, Pim kinaz ekspresyonunu ve bunun hematolojik kanserlerle ilişkisini daha fazla inceler. Mevcut ve geçmiş klinik deneyler ve Pim kinaz inhibitörlerinin in vitro özellikleri gözden geçirildi ve gelecekteki yönergeler tartışıldı. Mevcut çalışma, çoklu ilaç hedefli tedavilerle birleştirildiğinde Pim kinaz inhibisyonunun en değerli olabileceğini düşündürmektedir.
Birinci nesil Pim inhibitörlerini kullanan klinik deneyler, hastalık yükünü önemli ölçüde azaltmada veya kemorez direncini azaltmada başarısız oldu. Ayrıca, daha yüksek dozlarda Pim inhibitörleri hedef dışı etkilere sahip olabilir ve kardiyak olaylar, gastrointestinal problemler, febril nötropeni ve döküntü gibi yan etkilere yol açabilir.
PIM447, UZANSERTIB ve TP-3654 gibi daha yeni, oldukça spesifik Pim kinaz inhibitörleri, PIM'in daha düşük konsantrasyonlarda hedeflemesine izin vererek bu sorunların üstesinden gelebilir. Bir alternatif, mAb Pim antikor tedavisi yoluyla Pim kinazı doğrudan hedeflemek veya Pim kinaz düzenleyicilerinin dolaylı hedeflemesini yapmaktır. Pim-1, mAb Pim-1 (mPim-1) tedavisi tarafından hedeflendiğinde proliferasyonunu kaybedebilen bazı lösemik hücrelerin hücre yüzeyinde bulunmuştur.
Gelecekteki çalışmaların, bireysel Pim izoformlarının belirli rollerini, aşağı akış hedeflerini ve tedavi seçeneklerini daha kesin bir şekilde iyileştirmek için Pim'in nasıl düzenleneceğini devretmesi gerekiyor. Bununla birlikte, Pim inhibitörleri ile yapılan çok sayıda klinik öncesi ve klinik deneyler, lenfoproliferatif bozukluklarda ve katı tümörlerde Pim yolunu hedeflemenin klinik etkilerini göstermiştir.
