Kanser hücreleri, çoğalmalarına izin vermek için normal biyolojik süreçleri ele geçirir. Örneğin, tümörler yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik eder ve besinleri iletmek için kendilerine "otoyollar" inşa eder. Onlarca yıl önce, bilim insanları kanserin kan damarlarına sızabileceğini biliyorlardı, ancak Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bilim insanları ve meslektaşları, tümörlerin yalnızca vücutta inşa ettikleri "otoyol" sisteminden faydalanmakla kalmayıp, aynı zamanda vücuda sızıp sinyaller göndermek için "telekomünikasyon sistemini" kullanabildiklerini keşfettiler. Ayrıca vücuda nüfuz edip sinyaller iletmek için "telekomünikasyon sistemini" kullanabilirler.
Fizyolojik açıdan, tümörler sadece kan damarları oluşturmaz, aynı zamanda kendilerini sinir sistemine de bağlarlar. Bazı beyin kanserleri yakındaki sinirlerle etkili elektriksel bağlantılar kurar ve sonra bu sinirlerden gelen elektrik sinyallerini kendi amaçları için kullanırlar.
Stanford Üniversitesi ve diğer araştırma kurumlarından araştırmacılar, yeni bir çalışmada, belirli beyin tümörlerinin kendi büyümelerini yönlendirmek için beyin esnekliğinin biyolojik mekanizmalarını bile ele geçirebildiğini buldular. Keşif, kanser nörobilimi adı verilen yeni bir tıp alanı açıyor. Neredeyse her zaman ölümcül olan beyin tümörleri de dahil olmak üzere en ölümcül kanserlerden bazılarını hedeflemek için yeni fırsatlar sunuyor. Epilepsi gibi diğer nörolojik bozuklukların tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan ilaçların kanser tedavi potansiyeli onları meraklandırdı. Bu tür ilaçların birçoğunun belirli kanserlerin üretimini destekleyen sinir sinyallerine müdahale ettiği gösterildi. Bulgular, 1 Kasım 2023'te Nature dergisinde "Glioma sinapsları adaptif esnekliğin mekanizmalarını işe alır" başlığı altında çevrimiçi olarak yayınlandı.
Makalenin ilgili yazarı ve Stanford Üniversitesi Nöroloji ve Sinirbilim Profesörü Dr. Michelle Monje, "2015'te nöronal aktivitenin aslında çeşitli beyin tümörü tiplerinde kanser büyümesini yönlendirdiğini ilk yayınladığımızdan beri bu etkileşimler üzerine çok heyecan verici bir araştırma patlaması yaşandı. Bu, daha önce gözden kaçırdığımız tümör biyolojisi için kritik öneme sahip önemli bir etkileşim kümesidir." dedi.
Tümörlerin Gizli Yetenekleri
Bilim insanları kanser hücrelerinin sinir sistemini istila etme yeteneğini keşfetmeden neden bu kadar uzun süre beklediler? Kötü huylu ve sağlıklı tümör hücreleri arasındaki farklara odaklanmak bir açıklama sunabilir.
Makalenin ilk yazarı ve Stanford Üniversitesi'nde nöroloji ve sinirbilim alanında doktora sonrası araştırmacı olan Dr. Kathryn Taylor, "İnsanlar kanseri daha çok bulaşıcı bir hastalık, yani vücudumuzla hiçbir ilgisi olmayan, meydana gelen bir hastalık olarak düşünme eğilimindedir. Ancak gerçekte, özellikle çocukluk çağı tümörlerinde, bu bir gelişimsel hastalıktır." dedi.
Monje ve araştırma ekibi, en ciddi çocukluk tümörlerinin bazılarının altında küçük gelişimsel aksaklıkların yattığını buldu. Özellikle korkutucu bir beyin kanseri türü olan diffüz intrinsik pontin glioma (DIPG) için de durum böyledir. Beyin sapında oluşan ve nefes alma ve kalp atışı gibi hayati vücut fonksiyonlarını kontrol eden yüksek dereceli bir gliomadır. Sağlıklı hücrelerle iç içedir, bu da cerrahi olarak çıkarılamayacağı anlamına gelir. DIPG'li kişilerde beş yıllık sağ kalım oranı sadece yüzde 1'dir.
Monje, 2011 yılında DIPG'nin oligodendrosit öncü hücreleri (OPC) adı verilen bir grup sağlıklı beyin hücresinden kaynaklandığını keşfetti. Normalde, OPC hücreleri sinirleri saran ve elektrik sinyallerinin iletimini hızlandıran bir madde olan yalıtım miyelinini üreten beyin hücrelerine dönüşür. Bu "nöronal bakım" görevi, bu sağlıklı beyin hücrelerinin komşu nöronlarla yakın iletişimde kalmasını, onların elektriksel ve kimyasal sinyallerini almasını ve bunlara yanıt vermesini gerektirir.
Monje'nin ekibi DIPG kanser hücrelerinin aynı sinyallere yanıt verdiğini ancak bunları kötü huylu tümörlerin büyümesini desteklemek için kullandığını gösterdi. Monje, "Bu kanser sinir sistemini yaygın ve yaygın bir şekilde istila ediyor çünkü bu onun için avantajlı," diyor. Sinir devrelerine entegre olacak."
Beyne sabitlenmiş
2019'da Monje'nin ekibi, DIPG ve benzeri kanserlerin nöronlarla çalışan sinapslar oluşturduğunu gösteren çığır açıcı bir çalışma yayınladı. Sinapslar, sinir sisteminin hücreler arasındaki boşluklardan elektrik sinyallerinin geçmesine izin veren küçük parçalarıdır. Bu çalışma, bu bağlantılar ve diğer elektrik sinyali verme araçları aracılığıyla, belirli bir tümördeki glioma hücrelerinin yaklaşık yarısının sağlıklı nöronlardan gelen sinyallere bir tür elektriksel tepki verdiğini gösterdi.
Komşu beyin hücreleri de hücreler arasındaki boşlukları geçen ve karmaşık hücre içi tepkileri tetikleyen proteinler aracılığıyla birbirlerine sinyal gönderir. Bu tepkiler, öğrenme ve hafıza için gereken nöroplastisitenin altında yatan moleküler sinyalleri içerir. (Öğrendiğimizde beyin fiziksel olarak değişir; bu sinyaller bu değişimin bir parçasıdır).
Sinirsel aktiviteyle düzenlenen BDNF glioma ilerlemesini teşvik eder. Nature'dan alınan görüntü, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
Bu yeni çalışma, beyin plastisitesini elde etmeye yardımcı olan bir protein olan beyinden türetilen nörotrofik faktöre (BDNF) tümörlerin tepkisini araştırıyor. BDNF ile beyin, hücreler arasındaki sinaptik bağlantıları güçlendirebilir ve öğrenme süreci sırasında kurduğumuz sinir devrelerini güçlendirebilir.
Bu yazarlar, gliomaların BDNF'yi sağlıklı beyin hücrelerinin yaptığı şekilde kullandığını buldular: BDNF, nöronlardan tümör hücrelerine geçerek tümörün içinde bir zincirleme reaksiyon başlatıyor ve bu da tümörün daha fazla ve daha güçlü sinapslar oluşturmasına yardımcı oluyor.
Taylor liderliğindeki BDNF çalışmasındaki önemli bir deneyde, BDNF tarafından tetiklenen hücresel mekanizmalar daha güçlü bir şekilde aktive edildiğinde, tümör hücrelerinin daha güçlü akımlarla yanıt verdiği ve bunun da büyümelerini desteklediği gösterildi. Başka bir deyişle, kanser büyümek için beynin öğrenme mekanizmalarını kullanır.
Taylor, "Elektrofizyolojik kayıtlara baktık ve bu büyümeyi gördük ...... Bunu asla unutamam. İnanılmazdı. Bu keşifte şaşırtıcı olan şey, bu tümör hücrelerinin yalnızca bağlantı kurması değil, aynı zamanda sağlıklı beyin hücrelerinden gelen girdiye dinamik olarak yanıt vermesidir. Tümör hücreleri yalnızca sinir ağına entegre olmakla kalmadı, aynı zamanda ona olan bağlantılarını da artırdı." diyor.
Monje'nin ekibinin daha önce yaptığı araştırmalar, nöroplastisite mekanizmasının bir diğerinin, BDNF'den bağımsız hareket eden ve nöron-glioma sinapslarını artıran nöroligin 3 adı verilen bir sinyal molekülü tarafından yönlendirildiğini göstermişti.
Taylor, tümörlerin büyümek için beyin aktivitesini kullanmasının rahatsız edici olduğunu kabul ediyor. "Düşünmemize, hareket etmemize, hissetmemize, dokunmamıza ve görmemize yardımcı olan aynı beyin elektriksel aktivitesi. Kanser, büyümek, istila etmek ve hatta meydana gelmek için bu elektriksel aktiviteyi kullanır." diyor.
Bir tedavi umudu
Ancak tümörler ve sağlıklı sinir sistemi arasındaki bu rahatsız edici etkileşimleri anlamak kanser tedavisi için yeni seçenekler sunar. Bu yeni çalışmada, Taylor, Monje ve araştırmacı ekibi, BDNF reseptörünü hedef alan ilaçların (bu reseptörde mutasyon bulunan diğer kanserler için geliştirilen) DIPG ve tipik olarak bu reseptörde genetik değişiklikler olmayan diğer gliomaların büyümesini yavaşlatmada şaşırtıcı derecede etkili olduğunu buldu.
Bazı ağrı kesiciler, nöbet önleyici ilaçlar ve antihipertansif ilaçlar da dahil olmak üzere diğer ilaçlar da kanser karşıtı potansiyele sahiptir. Tümörlerin büyümek için sinir sinyallerini nasıl kullandığına dair ayrıntılı bir anlayış, bilim insanlarının FDA onaylı nöroaktif ilaçlar "ilaç dolabındaki" ilaçları kanserin nasıl çalıştığına dair yeni bilgileriyle eşleştirebilmesiyle kanser tedavisi araştırmalarına büyük bir destek sağlar.
Monje, DIPG dahil en ciddi gliomaları durdurmak için kanser nörobilimi ve diğer onkoloji uzmanlıklarından stratejileri birleştirmeyi gerektirdiğini söyledi. Belki de doktorlar tümör büyümesini yavaşlatan nörolojik bir ilaç tedavisiyle başlayıp daha sonra immünoterapiyi -- kullanabilirler, örneğin ekibinin DIPG'yi CAR-T hücreleriyle tedavi etmek için araştırdığı özel olarak tasarlanmış CAR-T hücre immünoterapisi -- ikinci saldırı hattı olarak. Bu strateji, immünoterapiye hızlı büyüyen tümörleri ezmesine izin verecek kadar bir başlangıç avantajı sağlayabilir.
Monje'nin ekibi ayrıca elektrik akımlarının tümör büyümesini nasıl tetiklediği hakkında daha fazla bilgi edinmeyi planlıyor. "Bu voltaj duyarlılaştırma mekanizmalarının ayrıntılarını keşfettikçe, bu potansiyel terapötik hedefler için yepyeni bir alan açacak." diyor.
Kanser nörobilimi ayrıca beyin dışındaki tümörlerin nasıl tedavi edileceğine dair ipuçları da sunuyor. Sinirler genellikle sağlıklı organların gelişimini ve onarımını düzenlemeye yardımcı olan kök hücrelere sinyaller gönderir, diyor Monje ve ekliyor, "Sinir sistemi pankreas, prostat, meme, kolon, mide, cilt ve baş ve boyun kanserleri gibi kanserlerde son derece önemli bir rol oynar ve liste uzundur." Monje ayrıca sinir sisteminin dışında başlayan tümörlerin beyne girdiklerinde normal sinir sinyallerini ele geçirebileceğine dair kanıtlar olduğunu da sözlerine ekledi.
Gelecek görünüşü
Monje, DIPG'yi incelemeye 20 yıldan uzun bir süre önce, hastalığın biyolojisi tamamen bilinmezken başladı. Bu ölümcül tümörü tedavi etmeye yönelik eski yöntemlerin misyonunun sona erdiğini söylüyor.
"Bu bir bağ tümörü; tüm sinir sistemini birbirine bağlıyor," diyor. Bunu kesip atmalıyız. Bugün hastalık hakkında yeterince şey biliyoruz ve onunla savaşmak için gerçekten mantıklı birçok yolumuz var."
