Doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri), tümörlerin "mesleki öldürücüleridir" ve anti-tümör immünoterapisinde önemli bir rol oynarlar. Ancak, NK hücrelerinin tümör mikroçevresindeki anti-tümör işlevi ciddi şekilde zorlanmaktadır. En gelişmiş tümörler, NK hücrelerinin öldürülmesinden kaçabilir. Mekanizmayı açıklığa kavuşturmak ve NK hücrelerinin işlevini geri kazandırmak için yeni bir şema bulmak acildir.
Çin Bilim ve Teknoloji Üniversitesi Mikro Ölçekli Malzeme Bilimi Ulusal Araştırma Merkezi ve Yaşam Bilimi ve Tıp Bölümü'nden Profesör Wei Haiming, Profesör Zheng Xiaohu ve Profesör Tian Zhigang'ın araştırma ekibi, Çin Bilim ve Teknoloji Üniversitesi Kimya ve Malzeme Bilimi Okulu'ndan Huang Guangming'in araştırma ekibi ve Anhui Tıp Üniversitesi Birinci Bağlı Hastanesi'nden Qian Yeben'in direktörüyle işbirliği yaparak, tümör dokusunun mikro ortamındaki NK hücrelerinin yüz maskesi çıkıntılarını kaybettiğini ve tümör hücrelerini tanımlayamadığını, tümör karşıtı işlevin kaybolduğunu buldular. Ayrıca, NK hücre zarının ana bileşeni olan sfingomiyelinin kaybının, NK hücrelerinin yüzey çıkıntılarının kaybının ana nedeni olduğunu ortaya koyan "tek bağışıklık hücre zarı kütle spektrometrisi tespit teknolojisi" de oluşturdular.
Bu araştırma başarısı 23 Mart 2023'te Nature Immunology dergisinde "Tümörler, NK hücrelerinin yüzey topolojisini değiştirerek bağışıklık sitotoksisitesinden kaçıyor" başlığı altında yayınlandı. Çalışma, tümör bağışıklık kaçışının yeni bir mekanizmasını ortaya koyarak NK hücresi tabanlı tümör immünoterapisi için yeni fikirler ve hedefler sağlıyor.
Bu çalışmada, normal doku ve tümör dokusunun mikroçevresindeki NK hücre zarının topoloji morfolojisi, transmisyon ve taramalı elektron mikroskobu teknolojisi kullanılarak açıkça görülebilir. Normal NK hücre zarının yüzeyi çıkıntılar açısından zengindir, tümör dokusunun mikroçevresindeki NK hücre zarının yüzeyi ise alışılmadık derecede pürüzsüzdür ve çıkıntılar açıkça kaybolmuştur (Şekil 1).
Şekil 1: Periferik kan ve karaciğer dokusundan alınan normal NK hücrelerinin yüzeyinde bol miktarda membran çıkıntısı (sol ve orta) görülürken, tümör dokusu mikroçevresinden alınan NK hücrelerinin yüzeyi alışılmadık şekilde pürüzsüzdü ve membran çıkıntıları kaybolmuştu (sağ).
Daha ileri araştırmalar, normal NK hücrelerinin tümör hücrelerini tanımak ve kavramak için membran çıkıntılarını kullandığını ve "bağışıklık sinapsları" oluşturmak için hücre-hücre etkileşimlerini teşvik ederek anti-tümör etkileri uyguladığını bulmuştur. Bu bağışıklık sinapsı, NK hücreleri ve tümör hücreleri arasındaki özel bir yapıdır. NK hücreleri, bağışıklık sinapsı yoluyla tümör hücrelerini çözmek ve öldürmek için granzim salgılar. Ancak, ileri tümörlü hastalarda, NK hücrelerinin tümör dokusunun mikro ortamındaki süreçleri kaybolur, bu da tümör hücrelerini tanımalarını ve bağışıklık sinapsları oluşturmalarını engeller ve böylece tümör hücrelerini öldürme yeteneklerini kaybederler (Şekil 2).
Şekil 2: Periferik kan ve karaciğer dokusundan alınan normal NK hücreleri, tümör hücreleriyle "bağışıklık sinapsları" oluşturmak için membran süreçlerini kullanır (sol ve orta), tümör dokusunun mikroçevresinden alınan NK hücrelerinde ise membran süreçleri yoktur ve bunları oluşturmada başarısız olurlar (sağ).
Araştırma ekibi ayrıca "tek bağışıklık hücresi zarı kütle spektrometrisi tespit teknolojisi"ni yarattı, tümör mikroçevresindeki NK hücrelerinin zar bileşiminin, esas olarak sfingomiyelin içeriğinin önemli ölçüde azalması nedeniyle değiştiğini buldu ve tümör mikroçevresindeki serin metabolizmasının bozukluğunun sfingomiyelinin azalmasının ana nedeni olduğunu doğruladı. Hedeflenen sfingosfolipaz inhibitörlerinin kullanımı, tümör mikroçevresindeki NK hücre zarındaki sfingomiyelin içeriğini önemli ölçüde artırabilir, nörit oluşumunu geri kazandırabilir ve tümör hücrelerinin tanınmasını ve öldürülmesini iyileştirebilir. Hedeflenen sfingomiyelinaz müdahalesi, immün kontrol noktası blokerleriyle birleştirildiğinde sinerjik bir kanser karşıtı etkiye sahiptir.
Bu çalışma, tümör kaynaklı NK hücrelerinin fonksiyonel kaos ve immün kaçışının yeni mekanizmasını, hücre zarı topolojisinin yeni bir bakış açısıyla yorumlamakta ve ayrıca NK hücrelerinin immünoterapisini iyileştirmek için yeni bir strateji sunmaktadır.
