İnsan yaşlanmasının biyolojik temeli, cevaplanmamış en büyük bilimsel sorulardan biri olmaya devam ediyor. Yaşlanma, biyolojik faktörler, çevresel faktörler ve yaşam tarzından etkilenen hücresel işlevlerin kademeli olarak bozulmasıyla işaretlenen karmaşık bir süreçtir. Hücrelerin ana enerji merkezi olan mitokondriler oldukça dinamik organellerdir ve artan kanıtlar, değiştirilmiş mitokondriyal işlevin yaşlanmada potansiyel çekirdek düzenleyiciler olduğunu, işlevsiz mitokondrileri ortadan kaldırarak yeni sağlıklı mitokondriler oluşturmanın işlevlerini ve uzun ömürle yakından ilişkili olan enerji homeostazını koruyabileceğini göstermektedir. Ancak, bu işlevlerin yaşlanma sırasında nasıl etkilendiği ve alternatif yaşlanma karşıtı müdahalelerin farklı mitokondriyal ağlar gerektirip gerektirmediği belirsizliğini korumaktadır.
PARP 1 (Poli (ADP-riboz) polimeraz-1, PARP 1)), bir poli ADP riboz polimeraz olarak, DNA onarımında ve genom bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynar. Öte yandan, bir hücre ölümü ve inflamatuar aracı olan PARP 1, yaşlanma ve uzun ömürlülüğün düzenlenmesinde de rol oynar. PARP 1 inhibisyonunun mitokondriyal hasarı tersine çevirdiği ve mitokondriyal metabolizmadaki genetik kusurları hafiflettiği bulunmuştur. Ancak, PARP 1'i inhibe etmenin yaşlanma sürecini geciktirip geciktiremeyeceği, PARP 1-ile ilgili sinyal ağının yaşlanmada oynadığı spesifik mekanizma bilinmemektedir.
22 Mart 2023'te, Profesör Liu Tiemin'in ekibi ve Fudan Üniversitesi Yaşam Bilimleri Okulu'ndan Profesör Kong Xingxing, PNAS dergisinde "Kas PARP1 inhibisyonu, Drosophila'da AMPK PARilasyonu ve aktivasyonu yoluyla ömrü uzatır" başlıklı bir araştırma makalesi yayınladı.
Bu çalışma, yaşlı sineklerde PARP 1 inhibisyonunun yaşam süresini uzatabileceğini ortaya koymuş ve iskelet kasında PARP 1'in baskılanmasının, AMPK'nın ADP-ribozilasyonunu aşağı düzenleyerek AMPK aktivitesini artırabileceğini, bunun da mitokondriyal dönüşümü hızlandırdığını ve PGC{3}} ve PINK 1'in kas metabolizmasını ve işlevini artırdığını bulmuştur; bu, PARP 1 / AMPK'nın yaşlanma sürecinin kesin düzenlenmesine nasıl katıldığının moleküler mekanizmasını açıklamaktadır.
Ekip, fonksiyon kaybı (işlev kaybı) stratejisi kullandı ve Parp 1 (mPARPKD) sineklerinin iskelet kasına özgü baskılanmasının yaşlılıkta önemli ölçüde arttığını, açlık ve oksidasyon direncini iyileştirdiğini ve yiyecek alımında veya vücut ağırlığında önemli bir değişiklik olmadığını buldu; bu fenotipler genç sineklerde yoktu. İskelet kasında Parp 1 ve Ampk'nin (mDKD) eş zamanlı olarak baskılanması üzerine, uzun ömür, sürünme, açlık direnci ve oksidasyon yeteneği kontrol grubuna benzerdi ve mPARPKD grubundan önemli ölçüde daha düşüktü.
Önceki çalışmalarda PARP 1'in AMPK ile etkileşime girdiği bildirilmiş olsa da, AMPK'nin PARP 1 tarafından kesin olarak düzenlenmesi kesin değildir. Bu çalışmada, PARP 1'in AMPK ile etkileşimini kütle spektrometrisi ile doğruladık ve her iki bağlanma alanını da bulduk. PARP 1 fonksiyonunun inhibisyonu, AMPK'nin translasyon sonrası PARilasyon modifikasyonunu azaltır ve AMPK'nin fosforilasyonunu artırır. AMPK'nin translasyon sonrası PARilasyon modifikasyon bölgeleri nokta mutagenezi teknikleriyle belirlendi.
Mekanistik çalışmalar, iskelet kasına özgü PARP 1 baskılanmasının, mitokondriyal oluşumu artırarak PGC-1 ekspresyonunu yukarı düzenlediğini ve PINK 1 ekspresyonunun eş zamanlı olarak yukarı düzenlenmesinin mitofaji yoluyla hasarlı mitokondrilerin temizlenmesini desteklediğini göstermiştir.
Çalışmada ilk kez DNA hasar onarım geni Parp 1'in enerji metabolizmasının anahtar molekülü olan AMPK'nin kesin düzenlenmesini inhibe ettiği, mitokondri oluşumunu artırarak ve mitokondri kalitesini kontrol ederek, iskelet kası döngüsündeki mitokondrileri tamamladığı, böylece iskelet kası metabolik fonksiyonunu geliştirdiği, yaşam süresini uzattığı, PARP 1 inhibisyonunun kanser tümöründe rol oynamasının yanı sıra yaşlanmayı geciktirmede de faydalı olduğu ileri sürülmektedir.
