Kamu verilerine göre, ABD'deki topikal preparatların pazar büyüklüğü 2021'de 10,2 milyar ABD dolarına ulaşırken, aynı dönemde Çin'de 27,5 milyar yuan'dı. ResearchandMarkets'ın araştırma verilerine göre, küresel transdermal yama pazar büyüklüğü 2019'da yaklaşık 8,67 milyar dolardı ve 2026'ya kadar 10,67 milyar dolara çıkacak.
Bundan, topikal preparatlara yönelik pazar talebinin geniş olduğu ve her yıl artan bir eğilim gösterdiği görülebilir. Peki, topikal preparatların pazarın her yıl büyümesine yol açan avantajları nelerdir?
Bundan, topikal preparatlara yönelik pazar talebinin geniş olduğu ve her yıl artan bir eğilim gösterdiği görülebilir. Peki, topikal preparatların pazarın her yıl büyümesine yol açan avantajları nelerdir?
Avantajları vurgulayan işletmeler, düzen için rekabet ediyor
Topikal cilt ilaçları, cilt yoluyla lokal veya tüm vücuda etki eden bir tür preparattır ve dozaj formları esas olarak sıvalar, yamalar, jel vb. içerir. Geleneksel oral ilaçlarla karşılaştırıldığında, topikal cilt formülasyonlarının aşağıdaki avantajları vardır:
(1) Öncelikle, harici ilaçlar mide-bağırsak sisteminden geçmezler, bu nedenle oral ilaçlarla karşılaştırıldığında, mide-bağırsak sistemindeki ilaçların ilk geçiş etkisinden kaçınılabilir;
(2) İlaçların cilde dışarıdan uygulanması, kandaki ilaç konsantrasyonunun zirve ve vadilerindeki değişiklikleri azaltabilir ve böylece ilaçların yan etkilerini azaltabilir;
(3) Cilde uygulanan topikal formülasyonlar doğrudan etkilenen bölgelere uygulanabilir ve bu sayede uygulama sıklığı azaltılabilir;
(4) Cilt üzerine uygulanan formülasyonlara sahip hastalarda uyum yüksektir ve kullanım sırasında istenmeyen reaksiyonlar ortaya çıkarsa ilaç derhal kesilebilir.
Yukarıdaki avantajları göz önünde bulundurarak, cilt topikal formülasyonları, kullanım kolaylığı, ilaç sıklığının azaltılması ve yan etkilerin yoğunluğunun azaltılması gibi hasta uyumunu etkili bir şekilde iyileştirebilir. Bu aynı zamanda hastaların cilt topikal formülasyonlarını giderek daha fazla savunmasının temel nedenidir. Hastaların desteği nedeniyle, birçok şirket cilt topikal formülasyonları alanına genişlemek için yarışıyor ve bu da şirkete önemli karlar getiriyor.
Örnek olarak Jiudian Pharmaceutical'ı ele alırsak, 2022 yıllık rapor verilerine göre, özel çeşidi olan loksoprofen sodyum jel macununun 2022 yılında 1,3 milyar yuandan fazla gelir elde etmesi bekleniyor.
26 Mayıs 2023'te Henan Lingrui Pharmaceutical, Mupirocin merheminin listelenmesi için bir başvuruda bulundu. Bu çeşidin 2022'deki kümülatif satışları 700 milyon yuanı aştı ve satışları son yıllarda hızla artıyor. Listelenmesi onaylanırsa, Henan Lingrui Pharmaceutical'a önemli karlar da getirecek.
Ancak, cilt topikal preparatları alanının düzeni pürüzsüz bir seyir izlemez ve dikkatli olunmazsa başarısızlığa yol açabilir. Örnek olarak flurbiprofen jel macununu ele alalım, birçok işletme listeleme uygulamalarında aksaklıklar yaşamıştır.
(1) Öncelikle, harici ilaçlar mide-bağırsak sisteminden geçmezler, bu nedenle oral ilaçlarla karşılaştırıldığında, mide-bağırsak sistemindeki ilaçların ilk geçiş etkisinden kaçınılabilir;
(2) İlaçların cilde dışarıdan uygulanması, kandaki ilaç konsantrasyonunun zirve ve vadilerindeki değişiklikleri azaltabilir ve böylece ilaçların yan etkilerini azaltabilir;
(3) Cilde uygulanan topikal formülasyonlar doğrudan etkilenen bölgelere uygulanabilir ve bu sayede uygulama sıklığı azaltılabilir;
(4) Cilt üzerine uygulanan formülasyonlara sahip hastalarda uyum yüksektir ve kullanım sırasında istenmeyen reaksiyonlar ortaya çıkarsa ilaç derhal kesilebilir.
Yukarıdaki avantajları göz önünde bulundurarak, cilt topikal formülasyonları, kullanım kolaylığı, ilaç sıklığının azaltılması ve yan etkilerin yoğunluğunun azaltılması gibi hasta uyumunu etkili bir şekilde iyileştirebilir. Bu aynı zamanda hastaların cilt topikal formülasyonlarını giderek daha fazla savunmasının temel nedenidir. Hastaların desteği nedeniyle, birçok şirket cilt topikal formülasyonları alanına genişlemek için yarışıyor ve bu da şirkete önemli karlar getiriyor.
Örnek olarak Jiudian Pharmaceutical'ı ele alırsak, 2022 yıllık rapor verilerine göre, özel çeşidi olan loksoprofen sodyum jel macununun 2022 yılında 1,3 milyar yuandan fazla gelir elde etmesi bekleniyor.
26 Mayıs 2023'te Henan Lingrui Pharmaceutical, Mupirocin merheminin listelenmesi için bir başvuruda bulundu. Bu çeşidin 2022'deki kümülatif satışları 700 milyon yuanı aştı ve satışları son yıllarda hızla artıyor. Listelenmesi onaylanırsa, Henan Lingrui Pharmaceutical'a önemli karlar da getirecek.
Ancak, cilt topikal preparatları alanının düzeni pürüzsüz bir seyir izlemez ve dikkatli olunmazsa başarısızlığa yol açabilir. Örnek olarak flurbiprofen jel macununu ele alalım, birçok işletme listeleme uygulamalarında aksaklıklar yaşamıştır.
Madalyonun iki yüzü de geliştirme zorluğudur
Peki ürün lansman başvurularındaki aksaklıkların sebebi nedir? Bunun sebebi, cilt topik formülasyonlarının geliştirilmesindeki zorluktur ve bu da referans formülasyonlara kıyasla ürün kalitesinde belirli bir boşluğa yol açmaktadır.
Yüksek geliştirme engellerine sahip karmaşık ve çeşitli reçeteler
Kamuoyuna yansıyan bilgilere göre, topikal cilt preparatlarının etki gösterebilmesi için genellikle şu aşamalardan geçmesi gerekiyor:
◆ Başarılı ilaç salınımı;
◆ İlaç etki hedefine ulaşır;
◆ ilaç etkisini gösterir;
◆ İlaç vücutta belirli bir konsantrasyonu korur ve stabil terapötik etki gösterir.
Yukarıda bahsedilen ilk iki süreçten basitçe bahsedecek olursak, ilaçların cilt dokusuna nasıl salındığı ve bu süreçte birçok şirketi hayal kırıklığına uğratan salınım hızının kontrol edilmesi gerekliliği söz konusudur.
Ek olarak, cilt topikal formülasyonlarının bileşimi karmaşık ve çeşitlidir ve reçete yağ fazı, su fazı, yüzey aktif madde, yardımcı yüzey aktif madde ve transdermal emilim güçlendirici gibi çeşitli bileşenlerden oluşabilir. Her bir bileşendeki ve işlem parametrelerindeki değişiklikler ilacın emilimi ve etkinliği üzerinde etkili olabilir.
Bu nedenle, bileşim açısından, cilt topikal formülasyonları oral katı formülasyonlardan ve enjeksiyonlardan daha karmaşıktır ve termodinamikleri dengesizdir. İç yapıları ve performansları sürekli değişecektir ve bu ince değişiklikler ilaçların klinik etkinliği üzerinde önemli bir etkiye sahip olacaktır. Bu sorunun çözümü, mümkün olduğunca referans formülasyonla tutarlılık sağlamaktır; bu da formülasyonun kalitesini incelemeyi içerir.
Çeşitli temel kalite nitelikleri vardır ve araştırma ve geliştirmenin zorluğu hızla artmıştır
16 Mart 2021'de CDE, "Deri Topikal Kimyasal Genetiğinin Araştırma Teknolojisi için Rehber İlkeler (Deneme)" yayınladı. Bu rehber ilke jenerik ilaçlara özgü olsa da, yeni ilaç araştırmaları ve geliştirmeleri de ilgili kaliteli araştırma içeriğini anlamak için bu rehber ilkeyi kullanabilir.
(1) Reçeteli ilaç araştırması
Jenerik bir ilaçsa, referans formülasyonuna atıfta bulunulmalıdır. Genellikle, jenerik ilacın ve referans formülasyonunun yardımcı madde türü (Q1) ve dozu (Q2) temelde aynı olmalıdır. Yeni bir ilaçsa, yardımcı maddeler gerçek ihtiyaçlara göre seçilebilir. Ancak, aşağıdakilere dikkat edilmelidir:
Yardımcı maddelerin cilt geçirgenliği üzerindeki etkisine, örneğin yüzey aktif maddelerin cilt keratinositlerinin geçirgenliği üzerindeki etkisine dikkat edin. Aynı zamanda, reçeteye transdermal emilim arttırıcılar, antibakteriyel ajanlar, stabilizatörler ve antioksidanlar eklemenin rasyonelliğini ve gerekliliğini de dikkate almak gerekir. Bunları eklemek gerçekten gerekliyse, güvenlik ve etkinliği sağlamak için ilgili bilgiler sağlanmalıdır.
(2) Süreç araştırması
Üretim sürecinin ürün kalitesi üzerinde önemli bir etkisi olduğundan, süreç araştırma bölümü için bu yol gösterici ilke, ICHQ8 ve ICHQ9'un ilgili gerekliliklerine başvurulmasını ve temel kalite özelliklerini etkileyen süreç adımları ve parametreleri hakkında yeterli araştırma yapılmasını önermektedir.
(3) Kaliteli araştırma
Topikal cilt preparatlarının temel kalite özellikleri genellikle şunları içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir: görünüm, kristal formu, parçacık boyutu dağılımı, damlacık boyutu, reolojik özellikler, pH değeri, viskozite, içerik homojenliği, mikrobiyal sınır, ilgili maddeler, bakteriyostatik madde içeriği ve antioksidan içeriği Steril preparatlar (hafif I. derece veya II. derece yanıklar veya şiddetli travmalar hariç) ve ayrıca in vitro salım testleri (IVRT) ve in vitro transdermal testler (IVPT).
Yukarıdaki sorunları çözdükten sonra, sayısız işletme sonunda üretimi artırma süreciyle karşı karşıya kalacak, bu da acı verici bir süreç olmuştur. Peki, cilt üzerine uygulanan preparatların üretimini artırmanın zorlukları nelerdir?
Üretim parametrelerinin büyütülmesi önemli bir etkiye ve yüksek ekipman gereksinimlerine sahiptir
İşlem transferinde zorluk: Cilt topikal formülasyonları karmaşık formülasyonlara aittir ve karmaşık formülasyonları ölçeklendirmedeki ilk zorluk, işlem parametrelerindeki değişikliklerin ürün kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmasıdır. Üretimi ölçeklendirmeden önce, işlem transferinden geçmek kaçınılmazdır ve bu sırada genellikle bazı parametre ayarlamaları yapılır. Ancak, cilt topikal formülasyonlarının işlem parametrelerindeki değişikliklerin ürün kalitesi üzerindeki önemli etkisi nedeniyle, pilot faz sırasında her parametrenin ürün üzerindeki etkisini ayrıntılı olarak ele almalı ve mümkün olduğunca güvenli bir parametre aralığı belirlemeliyiz.
Yüksek ekipman gereksinimleri: Bir cihazın iyi olup olmadığı esas olarak doğruluğuna bağlıdır. Temel neden yüksek doğruluk, daha iyi ürün kalitesi ve daha iyi parti içi paralelliktir. Cilt topikal formülasyonlarında parametre kontrol doğruluğu için yüksek gereksinimler nedeniyle, ekipmanın kontrol doğruluğu da yüksektir. Cilt topikal formülasyonlarının geliştirme sürecinde, ekipman ilacın başarısını belirlemede önemli bir bağlantıdır.
Peki yukarıdaki zorlukların üstesinden nasıl gelinir? Ekipman açısından daha iyi performansa sahip ekipmanları seçmenin doğal olduğu söylenmeden geçilemez. Aynı zamanda, pilot ekipmanı küçük ölçekli ekipmanlarla eşleştirmek en iyisidir, bu da amplifikasyon sürecinde karşılaşılan zorlukları azaltabilir. Sürece gelince, yapabileceğimiz şey üzerinde çalıştığımız projeler hakkında derin bir anlayışa sahip olmaktır ve aşağıdaki üç noktaya ulaşmak çok önemlidir:
Proje başlatma aşamasında, reçete ve sürecin derinlemesine analiz edilmesi, temel kalite özelliklerinin belirlenmesi, hammaddelerin, yardımcı maddelerin özelliklerinin ve çeşitli süreç adımlarının ürün kalitesi üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi gerekmektedir;
Reçete ve proses geliştirme aşamasında, reçetemizin ve prosesimizin ürün kalitesi üzerindeki etkisini teyit etmek için laboratuvar aşaması reçete ve proses denetimleri yapmalı ve nihayetinde etkiye dayalı olarak hammaddeler ve uygun proses parametre aralıkları için kalite standartları geliştirmeliyiz;
Son olarak, parti boyutunda ve ekipmanda değişiklikler içeren teknoloji transferi aşamasına geçiyoruz. Yapabileceğimiz şey, ekipman ve daha önce belirlediğimiz küçük deneme parametreleriyle kendimizi tanıştırarak pilot ekipmanın parametrelerini optimize etmek ve böylece ölçeklendirilmiş üretimde üretilen ürünlerin kalitesinin etkilenmemesini sağlamaktır. Bu süreçte, pilot fazı sırasında keşfedilen proses parametreleri aralığının önemi kendiliğinden açıktır, ancak aynı zamanda üreticinin pilot ve pilot ekipman anlayışı da özellikle önemlidir. Ekipman anlayışı, parametreleri ayarlarken kalpteki bir cetveldir.
Kısa özet
Yüksek geliştirme engellerine sahip karmaşık ve çeşitli reçeteler
Kamuoyuna yansıyan bilgilere göre, topikal cilt preparatlarının etki gösterebilmesi için genellikle şu aşamalardan geçmesi gerekiyor:
◆ Başarılı ilaç salınımı;
◆ İlaç etki hedefine ulaşır;
◆ ilaç etkisini gösterir;
◆ İlaç vücutta belirli bir konsantrasyonu korur ve stabil terapötik etki gösterir.
Yukarıda bahsedilen ilk iki süreçten basitçe bahsedecek olursak, ilaçların cilt dokusuna nasıl salındığı ve bu süreçte birçok şirketi hayal kırıklığına uğratan salınım hızının kontrol edilmesi gerekliliği söz konusudur.
Ek olarak, cilt topikal formülasyonlarının bileşimi karmaşık ve çeşitlidir ve reçete yağ fazı, su fazı, yüzey aktif madde, yardımcı yüzey aktif madde ve transdermal emilim güçlendirici gibi çeşitli bileşenlerden oluşabilir. Her bir bileşendeki ve işlem parametrelerindeki değişiklikler ilacın emilimi ve etkinliği üzerinde etkili olabilir.
Bu nedenle, bileşim açısından, cilt topikal formülasyonları oral katı formülasyonlardan ve enjeksiyonlardan daha karmaşıktır ve termodinamikleri dengesizdir. İç yapıları ve performansları sürekli değişecektir ve bu ince değişiklikler ilaçların klinik etkinliği üzerinde önemli bir etkiye sahip olacaktır. Bu sorunun çözümü, mümkün olduğunca referans formülasyonla tutarlılık sağlamaktır; bu da formülasyonun kalitesini incelemeyi içerir.
Çeşitli temel kalite nitelikleri vardır ve araştırma ve geliştirmenin zorluğu hızla artmıştır
16 Mart 2021'de CDE, "Deri Topikal Kimyasal Genetiğinin Araştırma Teknolojisi için Rehber İlkeler (Deneme)" yayınladı. Bu rehber ilke jenerik ilaçlara özgü olsa da, yeni ilaç araştırmaları ve geliştirmeleri de ilgili kaliteli araştırma içeriğini anlamak için bu rehber ilkeyi kullanabilir.
(1) Reçeteli ilaç araştırması
Jenerik bir ilaçsa, referans formülasyonuna atıfta bulunulmalıdır. Genellikle, jenerik ilacın ve referans formülasyonunun yardımcı madde türü (Q1) ve dozu (Q2) temelde aynı olmalıdır. Yeni bir ilaçsa, yardımcı maddeler gerçek ihtiyaçlara göre seçilebilir. Ancak, aşağıdakilere dikkat edilmelidir:
Yardımcı maddelerin cilt geçirgenliği üzerindeki etkisine, örneğin yüzey aktif maddelerin cilt keratinositlerinin geçirgenliği üzerindeki etkisine dikkat edin. Aynı zamanda, reçeteye transdermal emilim arttırıcılar, antibakteriyel ajanlar, stabilizatörler ve antioksidanlar eklemenin rasyonelliğini ve gerekliliğini de dikkate almak gerekir. Bunları eklemek gerçekten gerekliyse, güvenlik ve etkinliği sağlamak için ilgili bilgiler sağlanmalıdır.
(2) Süreç araştırması
Üretim sürecinin ürün kalitesi üzerinde önemli bir etkisi olduğundan, süreç araştırma bölümü için bu yol gösterici ilke, ICHQ8 ve ICHQ9'un ilgili gerekliliklerine başvurulmasını ve temel kalite özelliklerini etkileyen süreç adımları ve parametreleri hakkında yeterli araştırma yapılmasını önermektedir.
(3) Kaliteli araştırma
Topikal cilt preparatlarının temel kalite özellikleri genellikle şunları içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir: görünüm, kristal formu, parçacık boyutu dağılımı, damlacık boyutu, reolojik özellikler, pH değeri, viskozite, içerik homojenliği, mikrobiyal sınır, ilgili maddeler, bakteriyostatik madde içeriği ve antioksidan içeriği Steril preparatlar (hafif I. derece veya II. derece yanıklar veya şiddetli travmalar hariç) ve ayrıca in vitro salım testleri (IVRT) ve in vitro transdermal testler (IVPT).
Yukarıdaki sorunları çözdükten sonra, sayısız işletme sonunda üretimi artırma süreciyle karşı karşıya kalacak, bu da acı verici bir süreç olmuştur. Peki, cilt üzerine uygulanan preparatların üretimini artırmanın zorlukları nelerdir?
Üretim parametrelerinin büyütülmesi önemli bir etkiye ve yüksek ekipman gereksinimlerine sahiptir
İşlem transferinde zorluk: Cilt topikal formülasyonları karmaşık formülasyonlara aittir ve karmaşık formülasyonları ölçeklendirmedeki ilk zorluk, işlem parametrelerindeki değişikliklerin ürün kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmasıdır. Üretimi ölçeklendirmeden önce, işlem transferinden geçmek kaçınılmazdır ve bu sırada genellikle bazı parametre ayarlamaları yapılır. Ancak, cilt topikal formülasyonlarının işlem parametrelerindeki değişikliklerin ürün kalitesi üzerindeki önemli etkisi nedeniyle, pilot faz sırasında her parametrenin ürün üzerindeki etkisini ayrıntılı olarak ele almalı ve mümkün olduğunca güvenli bir parametre aralığı belirlemeliyiz.
Yüksek ekipman gereksinimleri: Bir cihazın iyi olup olmadığı esas olarak doğruluğuna bağlıdır. Temel neden yüksek doğruluk, daha iyi ürün kalitesi ve daha iyi parti içi paralelliktir. Cilt topikal formülasyonlarında parametre kontrol doğruluğu için yüksek gereksinimler nedeniyle, ekipmanın kontrol doğruluğu da yüksektir. Cilt topikal formülasyonlarının geliştirme sürecinde, ekipman ilacın başarısını belirlemede önemli bir bağlantıdır.
Peki yukarıdaki zorlukların üstesinden nasıl gelinir? Ekipman açısından daha iyi performansa sahip ekipmanları seçmenin doğal olduğu söylenmeden geçilemez. Aynı zamanda, pilot ekipmanı küçük ölçekli ekipmanlarla eşleştirmek en iyisidir, bu da amplifikasyon sürecinde karşılaşılan zorlukları azaltabilir. Sürece gelince, yapabileceğimiz şey üzerinde çalıştığımız projeler hakkında derin bir anlayışa sahip olmaktır ve aşağıdaki üç noktaya ulaşmak çok önemlidir:
Proje başlatma aşamasında, reçete ve sürecin derinlemesine analiz edilmesi, temel kalite özelliklerinin belirlenmesi, hammaddelerin, yardımcı maddelerin özelliklerinin ve çeşitli süreç adımlarının ürün kalitesi üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi gerekmektedir;
Reçete ve proses geliştirme aşamasında, reçetemizin ve prosesimizin ürün kalitesi üzerindeki etkisini teyit etmek için laboratuvar aşaması reçete ve proses denetimleri yapmalı ve nihayetinde etkiye dayalı olarak hammaddeler ve uygun proses parametre aralıkları için kalite standartları geliştirmeliyiz;
Son olarak, parti boyutunda ve ekipmanda değişiklikler içeren teknoloji transferi aşamasına geçiyoruz. Yapabileceğimiz şey, ekipman ve daha önce belirlediğimiz küçük deneme parametreleriyle kendimizi tanıştırarak pilot ekipmanın parametrelerini optimize etmek ve böylece ölçeklendirilmiş üretimde üretilen ürünlerin kalitesinin etkilenmemesini sağlamaktır. Bu süreçte, pilot fazı sırasında keşfedilen proses parametreleri aralığının önemi kendiliğinden açıktır, ancak aynı zamanda üreticinin pilot ve pilot ekipman anlayışı da özellikle önemlidir. Ekipman anlayışı, parametreleri ayarlarken kalpteki bir cetveldir.
Kısa özet
Birçok avantajı ve geniş pazarı nedeniyle, topikal formülasyonlar giderek çeşitli işletmelerin düzenlemek için rekabet ettiği bir alan haline geldi. Ancak, topikal formülasyonların araştırma ve geliştirilmesinde ve süreç transferinde hala bazı zorluklar var ve bunlar da her gelen işletmenin üstesinden gelmesi gereken zorluklardır. Ancak, pazar talebi tarafından yönlendirilen geliştirmede çeşitli sıkıntı noktaları ve zorluklar olsa da, sürekli teknolojik yenilikle, topikal formülasyonların yenilikçi araştırma ve geliştirmesi için "darboğaz" teknolojisi sonunda aşılacaktır.
