Joanna Wysocka'nın Stanford Üniversitesi'ndeki ekibi tarafından Science dergisinde çevrimiçi olarak yayınlanan "Genom çapında bir genetik tarama, insan pigmentasyonunun belirleyicilerini ortaya çıkarıyor" başlıklı çalışma. Çalışma, melanin oluşumunun düzenleyicileri için genom çapında bir tarama yapmak amacıyla melaninin ışık saçılımı özelliklerini kullanıyor. Çalışma, melanozom biyogenezisi, endosomal taşıma ve gen düzenlemesi etrafında kümelenmiş 169 işlevsel olarak farklı gen tanımladı; bunlardan 135'i daha önce bilinmeyen pigmentasyonla ilişkiliydi.
Bu çalışma ayrıca KLF6'nın in vivo melanozom olgunlaşmasını ve pigmentasyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olarak işlevini ve melanozom pH'ını düzenlemede endosomal taşıma proteini COMMD3'ün işlevini ortaya koymaktadır. Bu çalışma, insan varyasyonu, hücre biyolojisi ve tıp için geniş kapsamlı etkileri olan çok sayıda melanin destekleyici geni ortaya koymaktadır.
Cilt ve saç rengi, popülasyonlar arasında ve içinde oldukça değişken olan ve melanin miktarı, türü ve dağılımı tarafından belirlenen genetik olarak türetilmiş özelliklerdir. Melanosit gelişimi, epidermiste bulunan embriyonik nöral krest hücrelerinden kaynaklanır ve melanozom adı verilen hücre altı lizozomla ilişkili organellerde melanin sentezler. Melanin sentezi sırasında, melanozomlar tipik olgunlaşma aşamalarından geçer; burada evre I melanozomlar intraluminal veziküller içerir, evre II melanozomlar melanogenezisin meydana geldiği PMEL protofibrillerini biriktirir ve evre III ve evre IV melanozomlar sırasıyla kısmen ve tamamen melanize olmuş melanozomları temsil eder. Olgun melanozomlar, hücre dışından çevredeki epidermal keratin oluşturan hücrelere taşınır ve bu da cilt ve saç hiperpigmentasyonuna yol açar.
İnsan pigmentasyonuna ilişkin temel bilgiler, yetersiz ve aşırı pigmentasyon bozukluklarıyla ilişkili genlerin lokalizasyonundan, aday genlerden ve insan normal aralıklı cilt ve saç rengi varyantlarının genom çapında ilişki çalışmalarından (GWAS) elde edilmiştir. Ek olarak, model organizmalar, özellikle fare kürk rengi üzerine yapılan çalışmalar, çoğu melanin sentez yoluna odaklanan hiperpigmentasyonla ilişkili genleri ve yolları ortaya çıkarmıştır. Bununla birlikte, GWAS'lar belirli bir popülasyonda bulunan başlıca cilt rengi genetik varyantlarının kümülatif katkısını tahmin eder ve analiz edilen popülasyonlardaki cilt rengi varyasyonunun yalnızca nispeten küçük bir kısmını açıklayabilir (%23 - 35). Benzer şekilde, GWAS özet istatistiklerine dayalı bir yaklaşım kullanarak, yazarlar Birleşik Krallık Biyobankası'ndan (UKBB) Beyaz İngiliz bireylerde cilt rengi varyasyonunun yalnızca %15,2'sinin bu popülasyondaki genom çapında önemli cilt rengi GWAS'larıyla eşleştirilen genomik bölgeler kümesiyle açıklanabileceğini tahmin etmişlerdir. Tüm bu gözlemler bir arada değerlendirildiğinde, insan pigmentasyonunu kontrol eden temel lokusların tanımlanmış olmasına rağmen, katkıda bulunan diğer lokusların henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.
Genetik tarama, insanlarda melanin oluşumu için daha önce tanımlanmamış bir lokusu tanımladı (Science'dan alınan görüntü)
Melanin, iki formdan oluşan heterojen ve yapısal olarak belirsiz bir biyopolimerdir; siyah veya kahverengi gerçek melanin ve kırmızı veya sarı fenomenal melanin. Üretilen melanin miktarı ve türü, melaninin karakteristik ışık emici ve saçıcı özelliklerinin temelini oluşturan yüksek kırılma indeksi gibi fizikokimyasal özelliklerini belirler. Bunların, cildi güneşe maruz kalmayla ilişkili hasardan korumak için anahtar olduğu düşünülmektedir.
Bu çalışma hücresel melanin konsantrasyonunun pigment hücrelerinin ışık saçılım özelliklerini gerçekten belirlediğini göstermektedir. Bu özellikten yararlanarak ve SSC'leri melanin seviyelerinin bir vekili olarak kullanarak, insan pigmentasyonunun düzenleyicilerini belirlemek için CRISPR-Cas9- tabanlı bir genetik tarama gerçekleştirildi ve bu da pre-melanojenik işlevlere sahip 169 aday genin tanımlanmasına yol açtı. Çalışma, tarama vuruşlarının bir alt kümesini doğruladı, koyu tenli bireylerden alınan birincil melanositlerde transkripsiyonel yukarı düzenlemelerini ve melanozom biyogenezinin farklı aşamalarındaki katılımlarını doğruladı. Dahası, daha sonraki işlevsel çalışmalar yoluyla, bu çalışma transkripsiyon faktörü KLF6'nın in vivo melanozom olgunlaşmasında ve pigmentasyonunda ve endosomal taşıma proteini COMMD3'ün melanozom pH'ını düzenlemede bir rolünü tanımladı. Bu nedenle, bu çalışma insan cilt rengi çeşitliliğinin genetik mimarisi hakkında daha fazla araştırma için zengin bir kaynak sağlayacaktır.
